Según datos del Instituto Nacional del Cáncer, en la Argentina mueren unas 3.000 personas al año debido a leucemias y linfomas, las dos formas más frecuentes en las que se presenta el cáncer en la sangre.

Aunque durante mucho tiempo no hubo novedades terapéuticas que modificaran el panorama para los pacientes con ciertos tipos de Linfomas no Hodgkin (LNH) o de Leucemia Linfoncítica Crónica (LLC), el tumor hematológico más común, en los últimos años han surgido nuevos tratamientos que generaron un cambio alentador para quienes reciben el diagnóstico de alguna de estas enfermedades.

Tan importantes han sido los avances, que incluso fueron los grandes protagonistas de las últimas dos ediciones de la reunión anual de la Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO), a pesar de que las noticias relacionadas a cuestiones onco-hematológicas se suelen presentar en los congresos específicos del área de la hematología.

“Este es un momento emocionante para el tratamiento de los cánceres hematológicos. Nuestra mayor comprensión sobre la biología anormal de los tumores malignos ha llevado al desarrollo de muchos fármacos nuevos que están siendo investigados en estudios clínicos; incluso, algunos de ellos ya han recibido la aprobación de la autoridad regulatoria”, explica el Dr. Andrew Davies, del Cancer Research UK Centre, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Southampton.

Coincide con él, Frances Bosch, jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona, España: “En los últimos años ha habido un acercamiento entre los conocimientos biológicos de las enfermedades oncohematológicas y el desarrollo de nuevos fármacos. Gracias a ello, se han obtenido medicamentos dirigidos contra blancos específicos de la enfermedad que sabemos que están alterados y son los que la causan. Esto hace que las terapias sean más eficaces y tengan menos efectos adversos”, describe.

Y agrega: “Por otro lado, estos nuevos conocimientos biológicos nos han permitido diferenciar a los diversos tipos de pacientes, lo que nos acerca cada vez más a una medicina personalizada: ya no debemos tratar a todos de la misma forma. Según las alteraciones biológicas de la enfermedad, la edad y el estado el paciente se administrarán unos tratamientos u otros”.

Para el Dr. Raimundo Bezares, del Hospital General de Agudos Teodoro Álvarez y del Policlínico Bancario, de la Ciudad de Buenos Aires, en cuanto a los grandes hitos que han ocurrido en los últimos años en el tratamiento de enfermedades malignas de la sangre hay que destacar que “los aportes de la inmunología y la investigación básica permitieron un mejor conocimiento de las células involucradas en el desarrollo de los tumores hematológicos y sus importantes relaciones con el micro ambiente tumoral, responsable de su progresión y falla en la respuesta a los agentes quimioterápicos convencionales. Además, -reflexiona- el conocimiento de los factores pronósticos y la importancia de la calidad de la vida de los pacientes transformaron las estrategias terapéuticas, con el fin de obtener mejores resultados y disminuir los eventos adversos”.

Entre las grandes novedades en los tratamientos a las que hacen referencia los expertos figuran obinutuzumab (también conocido como GA101) para pacientes con LLC y la flamante versión subcutánea de rituximab, que en 1997 se convirtió en el primer anticuerpo monoclonal comercial, al ser aprobado para el tratamiento de pacientes con LNH, y que luego también comenzó a usarse en LLC.

En noviembre de 2013 obinutuzumab recibió luz verde de la Food and Drug Administration (FDA) para pacientes con LLC no tratados previamente. La autoridad sanitaria de los EE.UU. decidió autorizarlo bajo la denominación de “avance terapéutico decisivo”, ante los resultados significativamente positivos del estudio de fase III CLL11, según el cual el flamante anticuerpo monoclonal combinado con quimioterapia (clorambucilo) duplicó la Sobrevida Libre de Progresión de la enfermedad (SLP) en comparación con quienes recibieron la terapia estándar.

El nuevo medicamento –que hace un mes obtuvo la autorización en la Unión Europea y se espera que reciba pronto aprobación de la ANMAT– es el primer fármaco con un novedoso mecanismo de acción diseñado para alterar la interacción de la droga con las células inmunitarias del organismo y ayudar, así, a que sea el propio sistema inmune el que ataque las células cancerosas. Esta capacidad se llama citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, por sus siglas en inglés). En el caso de la LLC, se pensó al anticuerpo monoclonal para que ataque los linfocitos B cancerígenos que expresan la proteína CD20 en la superficie celular.

“El tratamiento de la LLC está viviendo un momento apasionante”, asegura el Dr. Bosch. “Pasamos de no tener tratamientos activos, hace tan sólo dos décadas, a disponer de combinaciones de fármacos que permiten controlar la enfermedad de manera muy eficaz y con baja toxicidad. Hemos empezado a tratar a los pacientes con combinaciones de medicamentos con muy poca quimioterapia. Con ellos conseguimos un magnífico control de la enfermedad, con poca toxicidad, de tal forma que hemos convertido a la LLC en una enfermedad indolente”, se entusiasma el experto español.

El Dr. Bezares destaca que el impacto de la innovación en el desarrollo de nuevos fármacos resultó fundamental en todos los tumores hematológicos, “pero sobre todo en la LLC, donde se consiguió por primera vez obtener una supervivencia global y libre de enfermedad significativamente superior a la conocida hasta antes de 2010. Por otra parte, muchos pacientes logran una enfermedad residual mínima negativa que, en otros términos, significa que se reduce a la enfermedad a niveles no detectables”.

Otro ejemplo de innovación puesta al servicio de los pacientes es la obtención de la versión subcutánea de rituximab, que permite reemplazar la administración intravenosa del medicamento, un procedimiento que suele durar unas 3 horas, por una inyección que demanda no más de 5 minutos.

“El estudio SABRINA demostró que cambiar la formulación tradicional de rituximab por la inyección subcutánea no modifica la eficacia de la droga y que no hay diferencias en cuanto a la tasa de efectos adversos esperables entre quienes reciben la infusión venosa en relación a los que se les aplica la inyección, más allá de algunos cambios leves en la zona del pinchazo”, explica el Dr. Davies, quien lideró el estudio SABRINA, un ensayo internacional de Fase III diseñado para investigar la farmacocinética, eficacia y seguridad de rituximab subcutáneo en comparación con la administración intravenosa en cierto tipo de pacientes con un tipo común de LNH.

Según Davies, la posibilidad de administrar rituximab de manera subcutánea beneficia tanto a los pacientes como a los profesionales de la salud. “A los pacientes, dado que ya que no deben pasar tanto tiempo en una cama de quimioterapia para recibir el medicamento. Y a los médicos y enfermeros, porque la administración es directa y ya no requiere de un acceso intravenoso. Además, porque la nueva formulación viene en una dosis fija, con lo cual se ahorra tiempo de preparación y hay menos posibilidades de cometer errores”.

“La nueva versión de rituximab ahorra el tiempo de aplicación, resulta más cómodo para el paciente y permite al sistema de salud reducir costos en insumos y en horas del personal de salud con la misma eficacia y seguridad que la droga tradicional”, enumera el Dr. Bezares. “Por otra parte –continúa–, permite que los centros de administración de quimioterapia tengan mayor disponibilidad de realizar tratamientos quimioterápicos al liberarse camas que ya no deberán usarse para el medicamento”, agrega.

Lo que se viene

Bezares y Bosch coinciden en señalar que a este panorama alentador se suman varios medicamentos que están siendo investigados y que ya proporcionan buenos resultados. En este sentido, es importante destacar que en los últimos 20 años Roche ha estado desarrollado medicinas que redefinieron el tratamiento en hematología, y que en la actualidad el laboratorio continúa invirtiendo esfuerzos para llevar opciones terapéuticas innovadoras a las personas con cáncer en la sangre. Además de rituximab y obinutuzumab, la cartera de potenciales medicamentos hematológicos de Roche comprende un conjugado de anticuerpo y fármaco (anti-CD79b, RG7596/polatuzumab vedotina); una molécula pequeña antagonista de MDM2 (RG7112); y, en colaboración con AbbVie, una molécula pequeña inhibidora de BCL-2 (RG7601/GDC-0199/ABT-199).

“Después de muchos años sin grandes mejorías en cuanto a la supervivencia de los pacientes con LLC, el pronóstico de la enfermedad ha cambiado de manera radical”, asegura Bosch. Y concluye: “Dado que esta enfermedad tiene una supervivencia a muy largo plazo, todavía no sabemos el impacto real que suponen estos tratamientos, pero los datos preliminares de los que disponemos nos indican que los pacientes con LLC tratados con estas nuevas drogas ven prolongada su supervivencia y su calidad de vida de manera notable”.

Sobre la LLC

La Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) es el tipo más común de leucemia (representa entre el 25% y el 30% de todos los casos) en el mundo occidental, causando aproximadamente 75.000 muertes anuales. Se caracteriza por tener un desarrollo muy lento y no llamar la atención hasta que ya está avanzada. En las últimas décadas se han hecho importantes avances contra la LLC, pero ninguno tan esperanzador como el anticuerpo monoclonal obinutuzumab o GA101, que con su mecanismo de acción innovador consiguió muy buenos resultados en los ensayos clínicos con pacientes.

Sobre los linfomas no hodgkin

Existen dos clases principales de linfomas: los hodgkin y los no hodgkin (LNH). Los LNH representan aproximadamente el 85% de todos los linfomas diagnosticados; en 2012 fueron la causa de unas 200.000 muertes en todo el mundo.

Los linfomas son un cáncer del sistema linfático, el encargado de mantener en equilibrio los niveles de los líquidos corporales y de defender el organismo contra enfermedades infecciosas. Se desarrolla un linfoma cuando ciertos glóbulos blancos –habitualmente linfocitos B– en la linfa comienzan a multiplicarse y acumularse en los ganglios u órganos linfáticos como el bazo. Algunas de estas células entran en el torrente sanguíneo y se diseminan por el organismo, alterando su producción de glóbulos blancos normales.

Sobre obinutuzumab

El anticuerpo monoclonal obinutuzumab es el primer fármaco con un novedoso mecanismo de acción diseñado para alterar la interacción de la droga con las células inmunitarias del organismo y ayudar, así, a que el propio sistema inmune ataque las células cancerosas. A esta capacidad se la llama citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, por sus siglas en inglés) y describe el hecho de que un determinado anticuerpo monoclonal (como obinutuzumab) se adhiere a una célula objetivo y le señala al sistema inmune que debe destruirla. En el caso de la LLC, el anticuerpo se pensó para atacar los linfocitos B cancerígenos que expresan la proteína CD20 en la superficie celular.

Los linfocitos B (también llamados células B) son un tipo de glóbulos blancos que ayudan a defender al organismo de las infecciones y que cuando se alteran pueden causar LLC o Linfoma no Hodgkin.

Obinutuzumab es el primer medicamento anti-CD20 de tipo II obtenido por glicoingeniería; esto quiere decir que determinadas moléculas de azúcar del nuevo fármaco fueron modificadas a través de la tecnología GlycoMAb® para cambiar su interacción con las células inmunitarias. De esta manera se obtuvo un anticuerpo único, diseñado para que actúe como inmunoterapia al estimular que el propio sistema inmune del paciente ataque las células B cancerosas. Pero no sólo eso: además, obinutuzumab puede inducir de manera directa la muerte celular.

En los estudios preclínicos, obinutuzumab demostró actividad de ADCC hasta 100 veces mayor que los anticuerpos monoclonales no obtenidos por glicoingeniería (como MabThera/Rituxan). Ocurre que, entre otras cosas, la glicoingeniería optimiza la unión entre el anticuerpo y las células inmunes.

Sobre rituximab

Rituximab (cuyo nombre comercial es MabThera) recibió la aprobación de la FDA por primera vez en 1997 para el tratamiento de los LNH indolentes recidivantes y es el primer medicamento de acción selectiva contra el cáncer autorizado por la FDA. Fue aprobado en la UE en junio de 1998 y desde entonces ha sido administrado a más de 2,7 millones de personas con cánceres hemáticos específicos. La eficacia y la seguridad de este anticuerpo monoclonal están documentadas desde hace más de 15 años en más de 300 estudios clínicos de fase II y III. Rituximab está aprobado para el tratamiento de diversos tipos de hemopatías malignas (cáncer de la sangre), concretamente de ciertos tipos de LNH y de la LLC. Este producto sigue estudiándose en otros tipos de cáncer de la sangre y otras áreas terapéuticas donde se cree que los linfocitos B CD20-positivos juegan un papel importante.

En marzo de 2014, la Unión Europea aprobó la versión subcutánea de la droga. Se estima que este año recibirá la autorización de la ANMAT.