Un grupo de investigadores del Ingebi-Conicet trae respuestas para entender posibles causas de desórdenes y enfermedades como la obesidad producida por sobrealimentación, conductas obsesivo-compulsivas, la adicción a drogas y déficit de atención e hiperactividad.

Si se pregunta que tienen en común el deseo que provoca un chocolate con la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, los déficits atencionales, el apetito sexual, adicción a drogas y el juego patológico, podría parecer que nada.

Sin embargo, en todas estas situaciones participa un grupo de neuronas cerebrales que transmiten una molécula llamada dopamina. El grado de funcionamiento de estas neuronas determina el tipo de acciones y de relación que se tiene con los objetos de situación.

La actividad de las neuronas de dopamina están bajo el control de receptores ubicados en las propias neuronas cuya función consiste en censar la cantidad de dopamina liberada y atenuar futuras liberaciones del neurotransmisor. Debido a que estos receptores son activados precisamente por la propia dopamina, se lo ha llamado autoreceptores de dopamina.

Recientemente, un grupo de investigadores del Instituto de Ingeniería Genética y Biología Molecular, liderado por el doctor Marcelo Rubinstein, construyó una variedad de ratones mutantes de última generación que permitió revelar el estricto grado de regulación que los autoreceptores de dopamina ejercen sobre la actividad de este neurotransmisor.

El estudio, publicado en Nature Neuroscience, demostró que en ausencia de autoreceptores de dopamina los ratones son más sensibles a los efectos placenteros de la cocaína y están más motivados para obtener alimentos.

Un poco de historia
En los últimos años comenzó a considerarse la posibilidad de que los diferentes grados de reacción que cada individuo tiene ante estímulos similares, se debía a variacones individuales en el funcionamiento de los autoreceptores de dopamina.

El antecedente pionero de este trabajo data de los años '70, cuando investigadores del Instituto de Investigaciones Farmacológicas -Ininfa/Conicet- integrado por los reconocidos Francisco Stefano, Edda Adler, Rodolfo Rothin y Amelia Enero, hablaron por primera vez de la existencia de unos receptores que funcionan como autoreceptores.

Hasta ese momento se consideraba a la neurotransmisión como un fenómeno unidireccional. Sin embargo, ellos demostraron que los autoreceptores logran atenuar la neurotransmisión inhibiendo liberaciones sucesivas del naurotransmisor. A partir de ese descubrimiento, investigadores de EE.UU y Europa demostraron posteriormente que los autoreceptores se encontraban en prácticamente todo tipo de neuronas tanto del sistema nervioso periférico como el cerebro y la médula espinal.

Y fue justamente un discípulo del doctor Stefano quien llegó a las conclusiones que hoy se publican en Nature Neuriscience.

"La dopamina participa en una amplia variedad de funciones cerebrales complejas que incluyen la iniciación y planificación de la actividad motora, categorizar señales que predicen premios y recompensas y hasta la toma de decisiones para resolver problemas", explica el doctor Marcelo Rubinstein, investigador del Conicet y director del proyecto.

De allí la importancia de los circuitos conocidos como dopaminérgicos centrales, donde se hacen evidentes los déficits motores, cognitivos, emocionales y sociales observados en desórdenos como la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, défict de atención con hiperactividad y la autoadministración compulsiva de drogas de abuso.

Por ejemplo, las drogas de abuso aprovechan la existencia de esete sistema, elevando farmacológicamente los niveles de dopamina extracelular a niveles que exceden largamente los que se alcanzan ante recompensas naturales. Cada droga adictiva utiliza distintos mecanismos para aumentar estos niveles extracelulares.

El papel de los autoreceptores
Los modelos genéticos existentes no permitían hasta ahora estudiar el papel de autoreceptores de dopamina -D2.

Para resolver este problema, en el laboratorio del doctor Rubinstein, se produjo una nueva cepa de ratones mutantes condicionales que son deficientes en autoreceptores D2 pero mantienen intactas las poblaciones de receptores de dopamina postsinápticos.

Este modelo animal novedoso abrió la posibilidad de evaluar directamente por primera vez la importancia del control inhibitorio mediado por autoreceptores D2 en la neurotransmisión de dopamina y en funciones motoras y motivacionales. Como consecuencia de la falta de control inhibitorio, los ratones deficientes en autoreceptores D2 son hiperactivos y desarrollaron respestas exageradas a la adminsitración de cocaína y una motivación para obtener comida.

"Lo significativo es que los ratones sin autoreceptores D2 son supersensibles a los efectos placenteros y euforizantes de la cocaína. Es más, cuando los ratones aprendieron a apretar una palanca para obtener alimento, aquellos sin autoreceptores D2 mostraron un nivel de motivación marcadamente superior al de sus hermanos normales", describe Rubinstein.

O sea, no solo se mostraron dispuestos a "trabajar" por comida con más intensidad sino que también desarrollaron conductas compulsivas al punto de obtener e ingerir más porciones de alimento que los necesarios.

Esto indica que los autoreceptores D2 pueden ser utilizados para conectar la neurobiología de la motivación con la de conductas compulsivas, lo que sugiere que la regulación de la expresión de los D2Rs en neuronas DA probablemente explique las tendencias individuales en relación a la comida y sustancias adictivas.

El grupo de Rubinstein está integrado por Estefanía Bello, Diego Gelman y Daniela Noaín, becarios del Conicet. También tuvo una participación destacada el grupo dirigido por los doctores David Lovinger y la argentina Vernónica Alvarez, del National Institute for Alcohol Abuse and Alcoholism del NIH (EEUU) junto a Yolanda Mateo y Jung Shin.